结论

压力是一个系统性问题。功能性应激医学在经典心理治疗的基础上，添加了心理、神经、免疫学知识及其广泛的相互作用网络，并试图改善这些方面。压力及其相关疾病，可以通过一系列生物标志物进行测量，进而采取有针对性的治疗方法。由于（压力导致的）炎症与慢性疾病和衰老有着诸多联系，因此了解压力及其调节相关影响，是抗衰老医学的基本准则。

压力世界范围内的流行病

此段背景中，作者列举了世界各地、各个年龄阶段的人群感受到的压力。 难怪世界卫生组织称，抑郁症是全球致残的主要原因之一，而全世界抑郁症患者中，只有不到25%能够获得有效的治疗。已知的英国一项最大的压力水平研究显示，在过去的一年里，74%的人感到压力太大，不知所措或无法应对。而说到压力的原因，这些反馈在去年有压力的所有成年人中，有36%的人将自己或朋友/亲戚的长期健康状况作为一个因素。

压力下相关紊乱

疲劳、慢性疲劳综合征、精疲力尽 

纤维肌痛、肌腱病、倦怠综合征  

抑郁、心境恶劣/烦躁不安  

头痛、偏头痛 

ADHD、多动症

焦虑症、惊恐发作

睡眠障碍、睡眠不足  

褪黑激素缺乏  

认知功能障碍

记忆力受损  

经前综合征

更年期症状  

冠状动脉痉挛

血管收缩

体重增加、肥胖

食物渴望（主要是碳水化合物）

酒精和尼古丁成瘾

性欲减退、勃起功能障碍

功能性肠病、肠易激综合征

易受感染  

免疫紊乱

癌症

作者特意指出，疲劳作为一种危险因素，不仅对抑郁症，还对心血管疾病和其他躯体疾病都有影响，而长期压力引发的慢性疲劳综合征，也需要足够重视。上述的紊乱可以从各种“警报信号”中获得提示，包括行为警报、认知警报、身体警报、情绪警报等。

压力下的生理机制

图1展示的当我们通过感觉器官感知到周围环境的危险信号时，我们的大脑就会从神经细胞中释放出信使物质，从而引发多种不同的行为和情绪。这些包括恐惧、饥饿及警觉性增加等。这些应激反应使人们能够适应不同的挑战并调整他们的生物系统。

图1：压力下的荷尔蒙、神经递质以及炎症机制

除了血清素、多巴胺或GABA等许多神经递质外，主要有两种应激激素可以协调应激反应：CRH（皮质醇释放激素）和AVP（加压素）。两者会间接增加皮质醇，从而帮助提高血糖。糖是能量的主要供应者，仅大脑就消耗了约20%的能量。同时，皮质醇是一种内源性物质，具有抗炎和抗过敏的特性。它控制压力期间发生的微炎症过程。

当压力结束后，所有的变化都会回到原来的状态。升高的皮质醇、脉搏和血压都恢复正常值。我们的情绪也会自我调节，从恐惧回到放松和快乐。

但如果压力负荷是持久性的，这些过程就一直无法恢复到初始水平。如血压和脉搏的持续升高，使得心脏负担增加，也会使人更容易受到感染，同时有恐惧、睡眠障碍、疲劳和抑郁。

压力——多系统疾病

根据不同的遗传背景、代谢以及激素应对压力的方式，不同的个体对环境变化的反应都有所不同。如皮质醇，短期内可以作为一种强大的抗氧化剂，也是炎症或抗过敏的消防员。它与抑郁症有关，对能量代谢也有影响。

如儿茶酚胺（catecholamines）类，包括上腺素或去甲肾上腺素，短期内充当压力介质，影响心血管系统和新陈代谢。血清素或GABA等神经递质控制中枢神经系统的信号传输。这些神经递质会导致失眠、疲劳、食欲不振或焦虑等症状。而在免疫反应中，压力在沉默的炎症过程中发挥着重要作用。NF‑κB或肿瘤坏死因子‑α以及白细胞介素是导致自身免疫性疾病、疲劳或动脉粥样硬化的压力的主要触发因素。因此，压力会影响所有身体功能（图2）。

图2  以控制NF‑κB作为克服压力的解决方案

如图2显示，暴露于环境压力源会增加交感神经系统促炎反应的流出，并释放与α(αAR)和β(βAR)肾上腺素受体结合的去甲肾上腺素(NE)，从而促进炎症信号(NF‑κB)的激活。压力源还会通过释放乙酰胆碱(ACh)来诱导抑制性运动迷走神经输入的撤回，乙酰胆碱(ACh)与烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的α7亚基结合。丝裂原激活蛋白激酶途径的激活，包括p38和Jun氨基末端激酶(JNK)，抑制糖皮质激素受体(GR)的功能，从而通过糖皮质激素释放的负调节释放NF-κB，该糖皮质激素因应激而释放成为HPA轴。

即各种压力都会对NF‑κB产生多种影响。NF‑κB通路在衰老过程中发挥着关键作用，因为它会被基因毒性、氧化和炎症应激激活。这意味着抑郁、倦怠、慢性疲劳综合征或焦虑等与压力相关的疾病是通过免疫系统在生化上驱动的。了解这些原理后，情绪或精神障碍不再只是心因性疾病，也是炎症性疾病。这就为其诊断和治疗开辟了新策略。

以疲劳为例——压力的功能医学模型

疲劳综合征是由人的性格、遗传背景和环境之间的相互作用引起的。持续的慢性压力负荷通常是疲劳综合征的开始。在性格方面，疲劳综合征患者往往表现出过分的表现意愿、缺乏区分自己的能力以及自尊的不稳定。

在持续的压力超载和缺乏区分能力的情况下，就会形成恶性循环，使相关人员耗尽其心力和体力，随后自主神经的不平衡性越来越大，并导致严重的疲劳，称为疲劳综合征。

心理、免疫和神经内分泌系统（涉及神经递质和激素产生、储存和释放的所有元素）之间的相互作用在倦怠综合征和其他压力相关疾病的发展中起着至关重要的作用。中枢神经系统的控制激素（如CRH）或肾上腺激素（如皮质醇、DHEA和肾上腺素），以及神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA和谷氨酸，是导致该疾病的最主要原因。这些神经内分泌控制环路的紊乱和高于平均水平的炎症反应是疲劳综合征的特征。

参与这些信号物质代谢的基因方面的个体差异提供了精准治疗和预防的不同选择。

治疗从预防开始。确保生活中压力和放松时刻的平衡（例如工作与生活的平衡）非常重要。检查对任务的态度很重要。承诺不得导致只专注于专业事务。抵消放松和主动运动（尤其是耐力运动）带来的压力和紧张非常重要。在友谊、家庭和爱好的框架内积极塑造社会关系非常重要。

如果出现明显的疲劳综合征或任何其他晚期慢性压力相关问题，医疗支援势在必行。严重的情况下，可能还需要进行特定的药物治疗，应对压力生活事件，改变内在态度的心理治疗，可能会有所帮助。

根据对基于上述心理、神经、免疫途径的基本代谢原理的理解，存在一些进一步的选择。

由于经典方法更多地关注教育策略，因此干预措施也可以关注神经递质支持、荷尔蒙平衡，尤其是肾上腺系统的荷尔蒙平衡，以及控制炎症过度表达，调节NF‑κB的巨噬细胞。抗炎方法可以为应激诊断和调节相关疾病提供新的选择。生物标志物的控制，有助于监测治疗过程，常用的包括：

01 血清素

血清素，也称为5‑羟色胺(5‑HT)，由氨基酸色氨酸制成。必需氨基酸色氨酸的可用量会影响血清素的产生量。除其他外，5‑HT作为中脑中的神经递质出现。抑郁症表明大脑某些区域的  5‑HT1受体密度降低，从而导致5‑HT效应降低，并且可以通过增加5‑HT水平来补偿。除了5‑HT1受体密度降低外，5‑HT的产生也会减少。

缺乏色氨酸会导致抑郁症。除了真正的色氨酸缺乏之外，色氨酸分解为犬尿氨酸也会导致5‑HT缺乏。根据吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)活性，色氨酸要么转化为5‑HT，要么分解为犬尿氨酸。IDO活性增加会导致色氨酸缺乏，从而导致中枢神经系统中5‑HT合成减少，从而导致抑郁症状。IDO在单核细胞和树突状细胞中表达，并由促炎细胞因子，特别是干扰素γ(IFN‑γ)诱导。IDO活性永久性增加的原因包括慢性TH1显性炎症、干扰素治疗、IFN‑γ多态性。

02 多巴胺

多巴胺是人类最常用的神经递质之一，这意味着多巴胺缺乏的症状是多种的。一方面，多巴胺发挥作用并导致所谓的心流体验，这可以理解为植物功能的最佳同步和对环境的最佳适应。据推测，多巴胺作为一种“快乐激素”，也在所有类型的物质和非物质依赖中发挥着作用，因为它也是积极情绪的决定性神经递质。

一般来说，多巴胺可能是人类情感体验最重要的递质之一，在日常生活中也很重要，如涉及运动控制过程，它也是相关的（例如帕金森病）。

03 去甲肾上腺素（NA）

NA是中枢神经系统中最重要的儿茶酚胺，也是周围交感神经系统的主要神经递质。短期内，去甲肾上腺素通过激活NF‑kB、IL‑6以及随后的肝脏  CRP产生而具有促炎作用。从长远来看，NA与皮质醇类似，可抑制细胞免疫功能，有利于TH1、TH2开关并阻断促炎关键细胞因子TNF‑α的合成。NA缺乏会导致动力下降、缺乏动力和注意力、短期记忆受损的认知障碍以及情绪下降直至抑郁。

肾上腺功能的评估

皮质醇的产生遵循24小时的节奏。皮质醇的主要产生发生在后半夜，清晨达到最高水平，因此在一天开始时可获得最佳量的皮质醇。然而，起床后不久，皮质醇会出现另一次短期升高（30‑60分钟），即所谓的CAR（皮质醇觉醒反应）。早晨达到峰值后，皮质醇到中午会迅速下降，然后在一天中的其他时间里降至夜间最低值。

皮质醇具有中枢促氧化作用，通过抑制神经发生因子BDNF（脑源性神经营养因子）来抑制神经发生，并促进细胞凋亡（神经细胞死亡）。虽然在急性压力情况下皮质醇的短期增加通常不会产生长期后果，但另一方面，皮质醇持续过量会产生神经毒性和细胞毒性作用，并导致个别大脑区域发生永久性的功能和形态变化。

在急性压力下，皮质醇水平会增加，而慢性压力最终会因肾上腺衰竭而导致皮质醇缺乏。

自主神经系统的评估

心率变异性(HRV)是两次连续心跳之间时间的自然变化。在健康成年人中，这种变化在休息时约为1/10秒。心率变异性是生物体使心率适应身体和精神需求的能力的指标。

鉴于压力是由自主神经系统调节的，因此可以通过HRV等生理测量来测量压力。该测量被认为是生物信号记录的准确方法，因为它不能被人类自愿行为掩盖或调节。根据记录的概况，人们可以通过使用人工智能对自主调节的深刻洞察来区分交感神经和副交感神经活动以及现代设备。

促炎症触发因素的评估

当将慢性压力也理解为炎症问题后，识别体内的炎症状况就很重要。所有进一步触发因素都可能增加全身炎症负荷。在这方面，病毒、细菌感染是人们感兴趣的领域。同样，食物不耐受或过敏也被视为这种机制的驱动因素。CT或MRI等成像程序可用于检测炎症灶（例如，牙根肉芽肿或慢性鼻窦炎）。通过氧化应激导致炎症的（重）金属负担增加可以通过螯合诊断来检查。应将炎症性肠病或由于食物不耐受或生态失调导致的肠膜发炎作为炎症触发因素进行检查。食物过敏（1型、3型或4型）可被视为全身炎症负担，可用于鉴别诊断。

细胞因子的评估

细胞因子诊断可以反映免疫细胞的实际输出，作为炎症驱动因素的答案。白细胞介素、TNF‑α、干扰素‑γ等的水平，是免疫系统调节是否有效的镜像。促炎细胞因子和神经炎症不仅在炎症反应中很重要，而且在神经发生和神经保护中也很重要。持续的压力和随后促炎细胞因子的释放会导致慢性神经炎症，进而导致抑郁症[1]。

正如Raison等人所说，“压力不仅会导致抑郁，还会通过影响交感神经和副交感神经系统通路来促进炎症反应。最后，抑郁症可能是促进炎症的基因赋予早期适应性优势的行为副产品。这些发现表明，针对促炎细胞因子及其信号通路可能代表一种治疗抑郁症的新策略” [2]。

治疗选择（略）

译者按：

这里只节选了平常较少涉及的与神经递质干预相关的营养素如下：

• HTP（5‑羟基色氨酸），L‑色氨酸可以作为5‑HT前体
• 谷氨酰胺可提高谷氨酸水平以及GABA  
• 酪氨酸作为儿茶酚胺前体和关键多巴胺
• 调节剂和酶辅助因子，例如牛磺酸、茶氨酸、表没食子儿茶素  
• 红景天
• 半胱氨酸
• 镁  
• 维生素B6、B12、维生素C和叶酸  
• DHEA可以激活垂体‑肾上腺轴并支持免疫系统和健康  
• 黄体酮  
• 睾酮  
• 甲状腺激素

本章篇幅很长，原书中还有控制NF‑kB作为压力解决方案的详细机制分析，以及基于心理-神经-免疫的治疗方法汇总，是译者看到的少有整合医疗对压力问题的诊疗综述，非常值得仔细阅读。

 

参考文献：

[1] Mental Health Foundation (May 2018). Stress: Are we coping? London: Mental Health Foundation; https://www.mentalhealth.org.uk/statistics/mental-health-statistics-stress)

[2] Kim YK, Na KS, Myint AM, Leonard BE. The role of pro-inflammatory cytokines in neuroinflammation, neurogenesis and the neuroendocrine system in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Jan 4;64:277-84. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.06.008. Epub 2015 Jun 23. PMID: 26111720.

[3] Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006 Jan;27(1):24-31. doi: 10.1016/j.it.2005.11.006. Epub 2005 Nov 28. PMID: 16316783; PMCID: PMC3392963.

 

作者

Mario Krause 

德国个性化预防和优化中心创始人

 

解读作者

黄力文 Jason LW. Huang

中国抗衰老临床实践培训联合创始人

香港中文大学全科预防医学博士

美国抗衰老医学科学院（A4M）认证医师

 

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《未完待续》