背景

对候选基因、基因组和数百个与长寿相关的多态性位点的测试并没有达到足以预测个体预期寿命的水平。尽管利用新的分子技术寻找衰老的候选基因，也没有突破性的发现，但它提出了许多重要的相关性。基因本身在复杂表型形成中的适度作用，很可能是通过基因间、超分子和细胞间相互作用的复杂机制、调节基因活性的特殊性、客观评估外部因素的真正贡献的困难等来解释的。

结论

同年龄的人的衰老速度可能存在显著差异，即使同一生物体内的不同系统和器官，衰老速度也有所不同。衰老的速度与一个人的遗传特征有关，但在很大程度上取决于环境因素与维持体内环境稳态系统的相互作用。所以生物学年龄的测定，即衰老的生物标志物监测将有助于评估衰老程度和预防衰老加速的重要手段。

近年来积累的数据，使得衰老的分子生物标志物已经能够高度准确地判断患者的衰老速度，并监测旨在延缓衰老治疗的有效性。也因为这些标志物的进展，使得抗衰老医学的实效变得有据可循。

2004年，美国国立衰老研究所（NIA）所长兼创始人R.Butler确定了衰老生物标志物应满足的几个标准[1]：

1.它们必须随年龄而变化；

2.它们可以预测特定年龄相关疾病的早期阶段；

3.对于大多数患者来说，它们应该是经济上承担得起，并且无需大的干预或痛苦的操作。

当然，生物标志物的首要任务是最大程度的预测能力。生物标志物根本不需要与其评估的过程具有已知的功能关系，只要能够精准预测即可。糖尿病标志物HbA1c的生物学意义尚不清楚，但这丝毫不影响它对检测糖尿病方面的重要性。正因为衰老的生物标志物在年龄相关疾病风险的早期诊断和预后以及监测其预防和治疗的有效性方面具有巨大潜力，所以一直备受关注，下表显示各类别中常用衰老标注物。其中Omix衰老生物标志物，由于是整合所有基因整体结构和功能，而非只是一两个指标，所以最大限度地运用了现代技术能力，包含所有基因、转录、代谢物以及蛋白质的集合，是截止目前，能够最准确地完成衰老程度测定的方法。

表1 各类别中的常用衰老生物标志物

基因组学

是目前最成熟且最容易获得的。然而一开始，基因组测定的作用有限，尤其是SNP（单个核苷酸的变异）更多提示的只是为数不多的年龄相关疾病的遗传易感性。全基因组关联研究  (GWAS)的出现，不仅可以评估患约三百种慢性和遗传疾病的风险，还可以结合生活方式、环境因素等了解加速衰老的风险，以便提前预防。如在百岁老人的一项长寿可能性的基因测试中，APOE基因的e4变体中从未发现过[2]。

转录组学

衰老过程中基因的活动伴随着随机性或信息噪声的增加，这是由于基因活性调控的准确性下降所致。而基因活性的这种变化，又是大多数年龄相关疾病的根源。利物浦大学的Magalhaes比较了与各种人体组织（大脑、肾脏和骨骼肌）相关的大型数据集，发现了数十个基因活性的规律变化[3]。在这些器官的组织中，随着年龄的增长，抑制细胞生长和蛋白质合成的基因被激活，应对氧化应激反应和重金属暴露的炎症因子相关基因也逐渐增多。此外，大脑中的细胞凋亡的基因也渐渐被激活。相反，与线粒体中与ATP生成相关的基因却会受到抑制。

表观遗传学

基因活性的变化与不同水平的表观遗传变化相关，包括DNA、RNA和蛋白质的表观遗传变化。这些变化大多都与细胞和身体试图对累积的错误做出反应有关，包括导致衰老或细胞死亡的错误。关闭基因的关键机制之一是DNA甲基化。在人类血细胞中，目前可以仅靠三个基因的DNA序列甲基化的性质，就可以实现精度在±5年之内的生物年龄测定及衰老预测。因为准确度高，被称为“甲基化时钟”。

代谢组学

因为基因编码的酶蛋白在体内各种代谢过程中发挥介质和催化剂的作用，所以代谢组对于生物体的生理状态非常敏感且可预测。衰老和影响衰老的干预措施（例如饮食）显著改变代谢组网络的结构。代谢组学方法非常适合临床使用，而磁共振（MR）已成为研究血浆、血清和尿液样本中代谢物的主要工作工具。

在人体血浆中，数百种代谢物在其中不断循环，其状况可以作为健康状况和身体衰老速度的重要指标。如异柠檬酸盐和牛磺胆酸盐以及其他一些代谢物的血浆水平同时升高可能表明活到80岁的机会较低[4]。随着年龄的增长，血液中铜与锌的比例会显著增加，同型半胱氨酸和尿酸等与心血管疾病和高血压相关的炎症标志物，其含量也会上升。

蛋白组学

血液中有着很多血浆蛋白，可能成为检测老化率的生物标志物。脂质与特殊的载体蛋白结合在血液中运输。从长寿的角度来看，高密度脂蛋白需要可以压制低密度脂蛋白，而总胆固醇不能过量。由于体积较小，低密度脂蛋白更容易渗透到血管壁中，并因攻击免疫细胞（巨噬细胞）而被吞噬形成泡沫细胞，后者因胆固醇晶体沉积在血管壁内而死亡。随后，血管管腔变窄，变得更加脆弱，器官和组织的血液供应恶化。

非酶糖基化（糖化）是生物体中蛋白质损伤的常见机制。随着年龄的增长，影响长寿的糖化蛋白会显着积累，例如胶原蛋白、弹性蛋白（在血管壁中）和软骨蛋白（在关节中）。糖化蛋白质容易发生交联，形成所谓的高级糖化产物（AGE）。血管壁蛋白质之间的交联降低了其弹性并改变了血管对代谢物的渗透性。AGE还与细胞表面的特定受体相互作用，引起炎症反应。所以AGEs与许多与年龄相关的疾病有关，例如神经退行性疾病、心血管疾病和肾脏疾病。

解读者评论

说到衰老标志物，无论采用哪类，一定是多种标志物的综合评估优于个别指标的测定，这一点在多维衰老时钟（Multi-omics aging clock）尤为明显。另外，还不得不说到我们国家学者今年在《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）上发表的迄今为止最为前沿且详尽的衰老标志物综述[5]。该综述参考了逾2千篇衰老领域研究文献，以超9万字、31张插图和23张表格的篇幅，系统总结了衰老标志物研究在细胞衰老、器官衰老、衰老时钟及其应用、相应伦理及社会意义四个方面的重要进展（如下图），也代表着我国抗衰老医学学者对全世界学科发展的贡献。

原书中本章节还有衰老过程中常见荷尔蒙的变化综述，非常值得仔细阅读。当然在本书最后一章——第二十章，还有关于荷尔蒙衰老的解决方案，所以一定要坚持看到最后。

 

参考文献：

[1] Baranova H. Our genes, our Health and We. (Nos gènes, notre santé et nous). Edd. Armand Colin, Paris, Book, 2004. 215 pages

[2] Baranov V.S. et al. Evolution of Predictive Medicine, 2021, EcoVector, S.Pb, Book. 359 pages

[3] Greer E.L., Maures T.J., Ucar D. et al. Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans // Nature. 2011. Vol. 479. No. 7373. P. 365–371.

[4] Hughes L.A., van den Brandt P.A., de Bruïne A.P. et al. Early life exposure to famine and colorectal cancer risk: a role for epigenetic mechanisms // PLoS One. 2009. Vol. 4. No. 11. P. e7951. doi: 10.1371/journal.pone.0007951.

[5] Collins Fr.S. Shattuck lecture: medical and social consequences of the Human Genome Project. N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. No. 1. P. 28–37.

[6] Moskalev A.A. Aging and genes. SPb., Nauka, 2008. P. 357.

 

作   者

Alexey Moskalev

教授

俄罗斯科学院生物研究所衰老研究实验室主任

 

解读作者

黄力文 Jason LW. Huang

中国抗衰老临床实践培训联合创始人

香港中文大学全科预防医学博士

美国抗衰老医学科学院（A4M）认证医师

《未完待续》