结论（译者加）

SARS‑CoV2与人体线粒体功能、衰老和免疫反应、感染之间的联系还远未完全了解。至今，还时不时被SARS‑CoV2困扰的我们，对上述问题的了解，不仅是提升对于新冠病毒本身的认识，还能有助于预防和干预未来其他病原菌对机体免疫及衰老带来的困扰，最大程度地降低相关重症的发病率和死亡率。

Image

SARS‑CoV2，即新冠病毒的正式命名，引起的新冠肺炎（COVID-19）大流行已在全球范围内造成了重大健康、经济和人道主义危机。本文将着重讨论线粒体衰老与SARS‑CoV2感染过程中的影响和角色。

线粒体是细胞内细胞器，负责通过碳水化合物和脂肪酸转化为ATP来产生能量（译者加：线粒体是细胞发电机）。它们还在细胞功能中发挥着关键作用，包括细胞内钙调节、氧化磷酸化、ROS调节、体温调节、自噬和细胞凋亡、激素调节、脂质和铁代谢。此外，线粒体通过激活干扰素系统和诱导细胞凋亡来促进宿主免疫。炎症、感染、生理和环境损伤都可能导致线粒体功能障碍，从而改变细胞稳态。线粒体功能障碍在糖尿病、肥胖、胃肠道疾病等多种疾病中的作用，特别是在心血管疾病、癌症和衰老已被科学界广泛接受[1]。

尽管线粒体功能障碍在病毒感染中的作用仍在不断发展，但众所周知，病毒可以通过多种机制改变线粒体动力学。虽然这些机制可能在不同的病毒感染之间共享，但研究表明，每种病毒都可能引起不同的变化，从而导致线粒体功能的改变。鉴于线粒体功能受损在SARS‑CoV2发病机制中的重要作用，可以肯定的是，先前存在的线粒体功能障碍在COVID‑19预后中也发挥着同样重要的作用。线粒体功能的恶化与衰老和年龄相关疾病密切相关，两者都会加剧SARS‑CoV2感染的严重程度。此外，免疫衰老是对病毒低效免疫反应的关键部分[2]。

根据最新数据，SARS‑CoV2可以直接和间接损害线粒体功能。SARS‑CoV2感染引起的细胞因子过量产生，特别是TNFα的增加，通过钙依赖性途径增强线粒体ROS的产生。IL‑6和IL‑10还通过调节电子传递链的活性来增强线粒体ROS合成。此外，线粒体ROS刺激更多促炎细胞因子的合成，从而导致已知的COVID‑19细胞因子风暴。事实上，ROS激活核苷酸结合域、富含亮氨酸的家族、含有NLRP3炎性体，产生IL‑1β、IL‑6和IL‑18。IL‑18水平上调与不良临床结果相关。据报道，NLRP3炎症小体过度激活与年龄相关疾病（如糖尿病、神经退行性疾病和动脉粥样硬化）的发病机制有关[3][4][5]。

随着人类年龄的增长，线粒体DNA会发生大量突变，导致ROS产生增加以及随后与年龄相关的细胞损伤。在老年COVID‑19患者中，这可能会导致ROS  含量高于年轻患者[vi]。ROS对线粒体动力学的影响影响线粒体膜通透性和线粒体含量（如线粒体DNA）被释放到细胞质和细胞外环境中。。由于自噬下降和氧化应激导致线粒体ROS释放与年龄相关，这是导致衰老进程和慢性炎症的原因。ATP产生减少外，线粒体自噬也被下调，导致炎症小体活性增强和无法产生ATP的线粒体积累。功能失调的线粒体的积累参与代谢、心血管和神经系统疾病以及癌症的发病机制[7]。此外，线粒体周转的改变会导致T辅助细胞CD4+活性下降，从而激活细胞因子的产生，增加不同组织的衰老。在肥胖患者中，高脂肪酸会阻断T辅助细胞CD4+在自噬体形成中的作用，并阻止线粒体周转。在老年和SARS‑CoV2感染期间，线粒体裂变和融合也会失调。

SARS‑CoV2相关线粒体功能障碍的另一个机制涉及线粒体中的铁代谢。功能正常的线粒体利用铁来产生血红素，形成铁硫簇，并储存线粒体铁蛋白。高水平的铁蛋白通常出现在重症  COVID‑19患者和癌症患者中，会直接导致铁过载，导致线粒体耗氧量和氧化应激减少。线粒体呼吸从有氧向无氧的转变有利于通过乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸还原为乳酸，而乳酸脱氢酶通常在SARS‑CoV2感染中上调[8]。

补充剂干预

截至目前，天然抗氧化剂如褪黑素、N‑乙酰半胱氨酸（NAC）、藻蓝蛋白、小檗碱、葡萄糖胺、锌等被广泛用于预防和治疗许多慢性炎症性疾病。

维生素D

 维生素D水平低于12ng/ml以及与之相关的血清钙水平降低，似乎与严重COVID‑19风险增加密切相关[9]。因此，低钙患者的器官损伤、感染性休克和死亡的发生率较高[10]。维生素D、槲皮素和雌二醇的联合给药在SARS‑CoV2治疗中显示出有益的效果。槲皮素是一种存在于植物和水果中的天然多酚，雌二醇和维生素D可能会调节SARS‑CoV2靶蛋白编码基因的表达。维生素D还具有免疫调节剂和抗炎活性[11]。

姜黄素

在病毒感染或癌症期间，人热休克蛋白A5(HSPA5)上调，其在宿主表面的表达量降低，导致病毒的进入。姜黄素等化合物可以干扰HSPA5的识别位点，从而竞争病毒S蛋白的识别[12]。同样，羟基酪醇(HT)会阻断HSPA5底物结合域β(SDBβ)，随之避免SARS-CoV2刺突的识别[13]。此外，HT下调NFkB激活及其进入细胞核的易位[14]。Nrf2抗氧化途径的下调是SARS‑CoV2感染的特征。GSH、HO‑1、NADPH、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和过氧化还原蛋白（peroxiredoxin）等抗氧化剂的上调可恢复诱导Nrf2信号传导的细胞稳态[15]。衣康酸4‑辛酯(4‑OI)和富马酸二甲酯(DMF)是Nrf2激动剂，可抑制SARS‑CoV2复制和炎症反应[16]。姜黄素上调抗炎性IL‑10，从而阻止NF‑kB相关巨噬细胞激活并触发Nrf2/HO‑1信号传导，从而减少氧化应激和肺损伤[17]。有趣的是，在最近一项有前景的研究中，纳米姜黄素治疗可以导致IL‑1β和IL‑6mRNA表达减少[18]。 

白藜芦醇

白藜芦醇(RSV)是一种在红葡萄和蓝莓中发现的NF‑kB拮抗剂，也能下调炎症细胞因子的释放，被认为是治疗COVID‑19的一种可能方法。白藜芦醇作用于肾素‑血管紧张素系统（RAS）和血管紧张素转换酶2（ACE2）水平，调节它们的表达有利于促进线粒体生物发生和周转[19]。

二甲双胍

二甲双胍也可以作为NF‑kB拮抗剂，由于其抗炎特性，被认为是一种可能的SARS‑CoV2治疗方法。事实上，二甲双胍调节线粒体ROS/Ca+释放以及线粒体相关的mTOR/AMPK信号传导中的周转。 

褪黑激素

褪黑激素在自由基解毒和增强免疫系统方面发挥着重要作用，此外还具有直接的抗炎、抗癌、神经保护、心血管和抗糖尿病活性。因此，褪黑激素对宿主免疫防御的影响可能在SARS‑CoV2治疗中有效[20]。在使用药物和营养整合剂的同时，身体活动和富含抗氧化剂的饮食可以改善线粒体功能并有助于防止SAS-CoV2过度进化[21]。

参考文献：

[1] Johannsen DL, Ravussin E. The role of mitochondria in health and disease. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(6):780-786. doi:10.1016/j.coph.2009.09.002

[2] Moreno Fernández-Ayala DJ, Navas P, López-Lluch G. Age-related mitochondrial dysfunction as a key factor in COVID-19 disease. Exp Gerontol. 2020;142:111147. doi:10.1016/j.exger.2020.111147

[3] Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328. doi:10.3390/ijms20133328

[4] Singh SP, Amar S, Gehlot P, Patra SK, Kanwar N, Kanwal A. Mitochondrial Modulations, Autophagy Pathways Shifts in Viral Infections: Consequences of COVID-19. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8180. doi:10.3390/ijms22158180

[5] Rodrigues TS, de Sá KSG, Ishimoto AY, et al. Inflammasomes are activated in response to SARS-CoV-2 infection and are associated with COVID-19 severity in patients. J Exp Med. 2021;218(3). doi:10.1084/jem.20201707

[6] Nunn AVW, Guy GW, Brysch W, et al. SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing. Immun Ageing. 2020;17(1):33. doi:10.1186/s12979-020-00204-x

[7] Stefano GB, Büttiker P, Weissenberger S, Martin A, Ptacek R, Kream RM. Editorial: The Pathogenesis of Long-Term Neuropsychiatric COVID-19 and the Role of Microglia, Mitochondria, and Persistent Neuroinflammation: A Hypothesis. Med Sci Monit. 2021;27. doi:10.12659/MSM.933015

[8] Saleh J, Peyssonnaux C, Singh KK, Edeas M. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020;54:1-7. doi:10.1016/j.mito.2020.06.008

[9] D’Avolio A, Avataneo V, Manca A, et al. 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients. 2020;12(5):1359. doi:10.3390/nu12051359

[10] Sun J-K, Zhang W-H, Zou L, et al. Serum calcium as a biomarker of clinical severity and prognosis in patients with coronavirus disease 2019. Aging (Albany NY). 2020;12(12):11287-11295. doi:10.18632/aging.103526

[11]  Glinsky G V. Tripartite Combination of Candidate Pandemic Mitigation Agents: Vitamin D, Quercetin, and Estradiol Manifest Properties of Medicinal Agents for Targeted Mitigation of the COVID-19 Pandemic Defined by Genomics-Guided Tracing of SARS-CoV-2 Targets in Human. Biomedicines. 2020;8(5):129. doi:10.3390/biomedicines8050129

[12] Allam L, Ghrifi F, Mohammed H, et al. Targeting the GRP78-Dependant SARS-CoV-2 Cell Entry by Peptides and Small Molecules. Bioinform Biol Insights. 2020;14:117793222096550. doi:10.1177/1177932220965505

[13] Elfiky AA. Natural products may interfere with SARS-CoV-2 attachment to the host cell. J Biomol Struct Dyn. Published online May 5, 2020:1-10. doi:10.1080/07391102.2020.1761881

[14]  Takeda Y, Jamsransuren D, Matsuda S, Crea R, Ogawa H. The SARS-CoV-2-Inactivating Activity of Hydroxytyrosol-Rich Aqueous Olive Pulp Extract (HIDROX®) and Its Use as a Virucidal Cream for Topical Application. Viruses. 2021;13(2):232. doi:10.3390/v13020232

[15] Brüne B, Dehne N, Grossmann N, et al. Redox Control of Inflammation in Macrophages. Antioxid Redox Signal. 2013;19(6):595-637. doi:10.1089/ars.2012.4785

[16] Olagnier D, Farahani E, Thyrsted J, et al. SARS-CoV2-mediated suppression of NRF2-signaling reveals potent antiviral and anti-inflammatory activity of 4-octyl-itaconate and dimethyl fumarate. Nat Commun. 2020;11(1):4938. doi:10.1038/s41467-020-18764-3

[17] Liu Z, Ying Y. The Inhibitory Effect of Curcumin on Virus-Induced Cytokine Storm and Its Potential Use in the Associated Severe Pneumonia. Front Cell Dev Biol. 2020;8. doi:10.3389/fcell.2020.00479

[18] Valizadeh H, Abdolmohammadi-vahid S, Danshina S, et al. Nano-curcumin therapy, a promising method in modulating inflammatory cytokines in COVID-19 patients. Int Immunopharmacol. 2020;89:107088. doi:10.1016/j.intimp.2020.107088

[19] Shenoy S. Coronavirus (Covid-19) sepsis: revisiting mitochondrial dysfunction in pathogenesis, aging, inflammation, and mortality. Inflamm Res. 2020;69(11):1077-1085. doi:10.1007/s00011-020-01389-z

[20] Ramos E, López-Muñoz F, Gil-Martín E, et al. The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Key Emphasis on Melatonin Safety and Therapeutic Efficacy. Antioxidants. 2021;10(7):1152. doi:10.3390/antiox10071152

[21] Ganji R, Reddy PH. Impact of COVID-19 on Mitochondrial-Based Immunity in Aging and Age-Related Diseases. Front Aging Neurosci. 2021;12. doi:10.3389/fnagi.2020.614650

作者

Vittorio Calabrese 教授

意大利卡塔尼亚大学临床生物化学医学院

生物医学和生物技术科学系教授

解读作者

黄力文 Jason LW. Huang

中国抗衰老临床实践培训联合创始人

香港中文大学全科预防医学博士

美国抗衰老医学科学院（A4M）认证医师

特别声明

随着解读深入，越来越多的专业词汇，因为翻译时参考资料不同，会出现翻译不当、甚至错误。一者自己会把吃不准的词汇同时标注英文，二者读者要是看到欠妥之处的地方，也欢迎不吝指正，以保证解读信息的准确性。更欢迎大家阅读原版书籍，获得一手信息。

《未完待续》